晚期腎細胞癌的藥物治療新進展
東元綜合醫院 血液腫瘤科主任 董筱玲醫師
  腎細胞癌是一種非常惡性且難以治療的癌症,初期幾乎沒有症狀或是症狀不明顯,當患者出現血尿、腰痛、摸到腫塊、或是骨頭疼痛等症狀時,多半已是疾病晚期, 晚期或是轉移的腎細胞癌,預後非常不好,中位存活期不到一年。腎細胞癌對許多化學治療藥物及放射治療都有極強的抗藥性, 如果早期發現或是腫瘤仍局限在腎臟被膜的腎細胞癌尚有機會開刀根治, 至於晚期腎細胞癌則只能靠藥物治療。過去晚期腎細胞癌的治療主要是以干擾素及第二型介白素為主,但是治療效果只有10%-15%,而且常常伴隨嚴重的副作用如發燒、肌肉酸痛、血球下降、低血壓、容易感染、甚至敗血症等, 毒性相當大, 嚴重影響病人生活品質, 治療預後也不佳。

  以病理分類而言, 腎細胞癌中最多的是透明細胞(clear cell)型態, 約佔75%,而60%到70%的透明細胞腎細胞癌, 其致病的分子機轉主要是因為VHL基因產生突變, 不能抑制缺氧誘發因子(HIF-), 造成缺氧誘發因子的持續累積,並和缺氧誘發因子(HIF-)結合形成二聚體 (dimer), 進而活化血管內皮生長因子(VEGF)、血小板衍生生長因子(PDGF), 及細胞因子(c-KIT) 等與血管新生及腫瘤生長轉移有關的基因而促進腫瘤形成。近年來因為分子醫學的進步, 針對晚期腎細胞癌已經發展出多種標靶治療藥物, 可以阻斷多重生長訊息傳導路徑來有效控制晚期腎細胞癌的生長。

  其中第一個新型多重標靶口服藥物「紓癌特」(Sunitinib, Suten) 經衛生署於2008年1月核准通過, 為國內第一個多重標靶口服抗癌藥物。這種藥物可以藉由抑制多重酪氨酸激酶 (tyrosine kinase) 來封鎖癌細胞的血管新生及營養供給, 著名的新英格蘭醫學雜誌於2007年1月份發表的一項大型第三期研究報告指出, 使用「紓癌特」治療轉移性腎細胞癌的病人, 比起傳統使用干擾素的治療反應率由6%大幅提升至31%, 無疾病存活期也由5個月大幅提升至11個月, 總存活期可長達26.4個月。第二個被核准的藥物也是多重標靶口服藥物 「蕾莎瓦」 (Sorafenib, Nexavar), 這個藥物也是多重酪氨酸激酶抑制劑, 可以抑制BRAF基因、血管內皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體等。在第三期臨床研究中證實晚期腎細胞癌病人接受sorafenib當作第二線治療, 比起接受安慰劑其無疾病存活期可以由2.8個月提升到5.5個月, 接受sorafenib的病人有74%可以達到病情穩定,並且明顯減少28%的死亡風險。這兩種藥物目前健保均有給付。

  第三種多重標靶治療藥物「福退癌」(Pazopanib, Votrient) 也是多重酪氨酸激酶抑制劑, 可以同時抑制血管內皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、 纖維母細胞生長因子受體(FGFR-1, 3)、及細胞因子受體等, 在第三期臨床試驗中證實使用「福退癌」治療轉移性腎細胞癌的病人, 比起使用安慰劑的病人其治療反應率由3%大幅提升至30%, 無疾病存活期也由4.2個月大幅提升至9.2個月, 總存活期可長達22.9個月。而且這個新藥的優勢是比起前兩種新藥「紓癌特」及「蕾莎瓦」, 其副作用更少, 包含影響到日常進食的口腔潰爛發炎、可能影響行走的手足症候群, 以及高血壓等, 其嚴重程度及發生機率都較前兩種新藥為低,健保也即將給付, 將是追求生活品質的病人的另外一種新的選擇。

  在治療腎細胞癌的標靶治療藥物中有另外兩種和前述作用機轉截然不同的標靶藥物, 分別是「特癌適」(Temsirolimus, Torisel)及「癌伏妥」(Everolimus, Afinitor), 這兩種藥物並不直接作用在血管內皮生長因子受體及血小板衍生生長因子受體,而是作用在mTOR這個下游蛋白, 藉由抑制mTOR的作用而減少腫瘤細胞生長和血管新生。在第三期的臨床研究中,使用「特癌適」比起使用干擾素可使病人的總存活期由7.3個月延長到10.9個月; 而使用「癌伏妥」比起使用安慰劑則可使病人的無疾病存活期由1.9個月延長到4.0個月。這兩種藥物的副作用較常見的包括貧血、疲倦、皮疹等, 目前健保均有給付。另外還有一種可以直接和血管內皮生長因子結合的單株抗體標靶藥物「癌思停」(Bevacizumab, Avastin), 在第三期臨床試驗中, 當合併干擾素治療時比起單一使用干擾素可以使腫瘤反應率由12%提升至31%, 無疾病存活期也可由5.4個月延長至10.2個月, 但是目前健保尚未給付這個藥物用於晚期腎細胞癌之治療, 一個月的藥費約10萬元左右。

  晚期腎細胞癌目前已有許多標靶治療藥物, 這些藥物在使用上可以像接力賽一樣使用, 當第一線多重酪氨酸激酶標靶抑制藥物失效後, 可以使用第二線mTOR抑制劑藥物,而當第二線藥物又失效後,可以考慮使用單株抗體標靶藥物或再換回第一線藥物,仍然都會有一定的治療效果, 這樣可以大幅延長晚期腎細胞癌病人的存活期間, 而且讓病人在治療時, 因著病情顯著改善, 甚至可以擁有像一般人的正常生活起居及回到工作崗位上, 充份實現人生的目標, 這正是這些標靶治療藥物所能帶給晚期腎細胞癌病人最好的禮物。

醫師簡介
學經歷
國立清華大學生命科學院分子醫學所博士
紐西蘭奧克蘭大學醫學暨健康科學研究所碩士班進修
紐西蘭梅西大學科學研究所營養科學碩士班進修
高雄醫學院醫學系醫學士
國立陽明大學及國防醫學院臨床兼任講師
前台北榮民總醫院內科部腫瘤科專科醫師
前和信治癌中心醫院內科主治醫師
中華民國腫瘤內科專科醫師
中華民國血液病學專科醫師
中華民國內科專科醫師
台灣癌症安寧緩和醫學專科醫師
中華民國醫用超音波專業醫師
中華民國血液病學專科訓練指導醫師

專長
1.腫瘤內科:
各種癌症之診斷、化學治療、及手術後輔助治療,包括肺及支氣管癌、肝癌、乳癌、胃癌、胰臟癌、大腸直腸癌、鼻咽癌、頭頸癌、泌尿系癌、骨骼及軟組織腫瘤、神經系癌、婦癌、惡性黑色素瘤等,癌症治療後追蹤及癌症諮詢。
2.血液內科:
貧血、白血球過多或低下、血小板疾病、血液凝固疾病、血癌、淋巴癌、骨髓瘤等血液疾病。

血液腫瘤科主任
董筱玲 醫師
醫師代號:3202
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2013/02/27

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