ALK陽性晚期非小細胞肺癌標靶治療新方向
東元綜合醫院 血液腫瘤科主任 董筱玲醫師
  根據國民健康署103年癌症登記報告,肺癌發生率排名雖為第三, 但是死亡率卻高居第一, 每年奪走約九千多人的生命。肺癌可以分為「小細胞肺癌」及「非小細胞肺癌」兩種, 而「非小細胞肺癌」約佔所有肺癌病人數的85%以上, 主要包括「腺癌」、「鱗狀細胞癌」、以及「大細胞癌」。肺癌初期沒有明顯症狀, 發現診斷時多已是晚期, 以前許多晚期肺癌病人存活時間常常不到一年, 但現在隨著分子醫學的進步, 在非小細胞肺癌中, 許多致癌基因包括EGFR、ALK、KRAS、BRAF、HER2、MET、ROS1、RET等基因都已經陸續被發現, 也研發出越來越多的針對這些致癌基因的標靶藥物, 這也讓晚期肺癌的治療成績越來越好。不過肺癌中約只有一半的肺腺癌病人可以找出這些基因變異, 其中針對EGFR的標靶藥物, 臨床上已經廣泛用於治療肺腺癌病人且有很好的成效, 但如果EGFR基因變異檢測為陰性, 現在臨床上已有針對另一個基因ALK這個基因變異所發展出的標靶治療新藥, 對ALK陽性的晚期非小細胞肺癌病人而言, 無疑是新的契機。

  ALK這個基因最早是在間變性大細胞淋巴瘤中被發現的, 因此被稱為間變性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase), ALK在正常情況下是處於休眠狀態, 但是如果發生斷裂錯位, 和另一個基因EML-4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4)融合成突變的 EML-4-ALK致癌基因, 則會引發癌細胞增生。ALK的變異雖然在非小細胞肺癌病人中只占3-5%, 且多見於腺癌, 常發生在較年輕的輕度吸菸或非吸菸族群中, 但是在沒有EGFR突變和 KRAS 突變的非小細胞肺癌病人中, 卻有大約15-33%會出現 EML-4-ALK突變, 也因此如果肺腺癌的病人初步篩檢沒有EGFR基因突變, 無法適用針對EGFR的標靶用藥時也不需要灰心, 這時應該要進一步檢測ALK基因是否有突變, 如果發現ALK基因有突變, 就能適用新的標靶治療藥物來得到很好的控制。

  目前針對ALK基因突變陽性的標靶治療藥物包括第一代的Crizotinib (Xalkori®, 截剋瘤), 這是第一個獲得美國食品藥物管理局批准的治療ALK陽性的晚期非小細胞肺癌的標靶藥物。在大型臨床試驗中, 接受過一線化療失敗的ALK陽性的晚期非小細胞肺癌病人, 如果使用Crizotinib其無疾病惡化存活期為7.7個月, 比起使用傳統二線標準化學療法的3.0個月整整增加一倍以上, 而且副作用比起傳統化療也更輕微, 主要是皮疹、腹瀉、噁心嘔吐、食欲不振、間質性肺炎等, 目前健保也有給付, 可同時兼顧治療成效與生活品質。

  現在針對ALK基因突變陽性的第二代標靶治療藥物Alectinib (Alecensa®, 艾樂替尼)今年2月也通過國內食品藥物管理署核准上市, 用於治療Crizotinib用藥期間惡化或無法耐受的間變性淋巴瘤激酶陽性晚期非小細胞肺癌病人。 Alectinib 藥效比Crizotinib 強10倍, 可以選擇性抑制ALK活性, 進而抑制癌細胞增殖並誘導癌細胞死亡, 並且可以穿透血腦障壁, 對肺癌併腦轉移的治療效果良好。在兩個大型的臨床試驗中顯示經Crizotinib治療失敗的ALK陽性非小細胞肺癌病人接受Alectinib治療後其客觀緩解率(ORR, objective response rate) 可以高達5成, 緩解持續時間(DOR, duration of response)也可長達13-15個月。 最近在一項名為 J-ALEX的大型臨床試驗研究報告也指出Alectinib用於第一線治療ALK陽性晚期非小細胞肺癌病人比起使用Crizotinib的病人其無疾病惡化存活期由10.2個月大幅延長至20.3個月, 可以說是ALK陽性晚期非小細胞肺癌病人治療的新福音。

  針對ALK陽性的晚期非小細胞肺癌還有許多新的藥物也在陸續開發中, 包括Ceritinib, Brigatinib, 及Lorlatinib等藥物。雖然晚期肺癌的死亡率目前仍然居高不下, 但是隨著更多肺癌治療的標靶藥物持續被研發, 一旦罹患肺癌也不需要灰心, 建議遵循醫師治療建議並進行基因檢測找出致病基因, 選擇對症下藥的標靶藥物, 再搭配化學治療, 仍然可以有效控制病情, 達到良好的治療效果。

醫師簡介
學經歷
國立清華大學生命科學院分子醫學所博士
紐西蘭奧克蘭大學醫學暨健康科學研究所碩士班進修
紐西蘭梅西大學科學研究所營養科學碩士班進修
高雄醫學院醫學系醫學士
國立陽明大學及國防醫學院臨床兼任講師
前台北榮民總醫院內科部腫瘤科專科醫師
前和信治癌中心醫院內科主治醫師
中華民國腫瘤內科專科醫師
中華民國血液病學專科醫師
中華民國內科專科醫師
台灣癌症安寧緩和醫學專科醫師
中華民國醫用超音波專業醫師
中華民國血液病學專科訓練指導醫師

專長
1.腫瘤內科:
各種癌症之診斷、化學治療、及手術後輔助治療,包括肺及支氣管癌、肝癌、乳癌、胃癌、胰臟癌、大腸直腸癌、鼻咽癌、頭頸癌、泌尿系癌、骨骼及軟組織腫瘤、神經系癌、婦癌、惡性黑色素瘤等,癌症治療後追蹤及癌症諮詢。
2.血液內科:
貧血、白血球過多或低下、血小板疾病、血液凝固疾病、血癌、淋巴癌、骨髓瘤等血液疾病。

血液腫瘤科主任
董筱玲 醫師
醫師代號:3202
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2017/07/27

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