東元醫療社團法人東元綜合醫院  郭芷彣  藥師

一. 前言

自體顯性多囊性腎病（Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease, ADPKD），俗稱多囊腎、泡泡腎，九成病人為遺傳性疾病，但有一成是自己基因突變，根據流行病學統計，盛行率大約1/400-1/1000可能導致臨床上病人會出現腎臟囊泡擴大併發腎臟衰竭的情形，同時也可能合併高血壓、腎臟囊腫感染、出血、疼痛、腎結石、腎外囊腫(特別見於肝臟，其他器官則包括胰腺、卵巢、胃腸道)、顱內血管瘤等併發症。多囊腎致病基因有兩種，一種為PKD-1，另一種為PKD-2，PKD-1基因突變患者較PKD-2基因突變患者的腎功能惡化快，發病年齡也較早。診斷上可藉由超音波、電腦斷層或核磁共振等影像學檢查，配合家族史而獲得確切的診斷。2019年7月台灣健保開放條件給付多囊腎新藥Tolvaptan，提供多囊腎病友很大的幫助。本文將針對Tolvaptan做進一步的介紹。

二. 作用機轉

Tolvaptan是一個口服、選擇性的抗利尿激素 (antidiuretic hormone, ADH；又名arginine vasopressin, AVP) V2受體拮抗劑，結構為一環型非胜肽的口服藥物，能夠讓身體排出較多的水分，卻不影響到溶質。相對於利尿劑(Diuretics)，Tolvaptan屬於排水劑，單純排水而不影響電解質的排出。 當抗利尿激素(AVP)作用在遠端腎元與集尿管的V2受體，會使細胞內的cAMP上升而刺激細胞增生與囊泡形成。Tolvaptan則透過結合V2受體來減少AVP作用，減少cAMP的產生。因為這些作用機轉，Tolvaptan在心臟衰竭、肝硬化、抗利尿激素不適當分泌症候群(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH) 和自體顯性多囊性腎病(autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD)的治療上都有其角色。

三. 適應症及使用劑量用法用量

衛生福利部核准的適應症為：
適用於自體顯性多囊性腎臟病(ADPKD)且eGFR大於25mL/min/1.73m2之慢性腎臟病成人患者，已出現病情迅速惡化跡象，用以延緩自體顯性多囊性腎臟病之囊泡的生長及腎功能的惡化。
藥品規格分為三種: (1)45mg+15mg (2)60mg+30mg(3)90mg+30mg。用法用量： 每日服用兩次，以固定組合之兩種劑量給藥，第一劑(較高劑量)於早餐前30分鐘服用，第二劑於第一劑8小時後服用，可於餐前或餐後。劑量調整：起始劑量為第一種組合(45mg+15mg)，若能耐受，可將劑量慢慢調高，每一次劑量調整階段，應至少間隔一週。

四. 副作用及特殊族群

常見不良反應：頻尿、多尿、夜尿、口渴、脫水、頭痛、高血糖、高尿酸、電解質失衡症狀(例如: 頭暈、昏厥、心悸、意識不清、無力、步態不穩、反射增強、癲癇發作、昏迷)、肝臟損傷的症狀(例如:疲倦、食慾不振、噁心、右上腹不適、嘔吐、發燒、皮疹、搔癢、暗色尿液或黃疸)。
關於特殊族群，詳見下表

老人	年齡增長不會影響 tolvaptan 的血漿濃度，但是，尚未確立 tolvaptan 對50 歲以上之ADPKD 患者的安全性及療效。
重度肝功能不全患者	應謹慎評估tolvaptan的治療效益及風險，且必須謹慎控制患者的情況，以及定期監測肝臟酵素。
腎功能不全患者	不需要劑量調整。目前尚未針對ClCr肌酸酐清除率小於10mL/min 或接受透析的患者進行研究。腎功能嚴重下降(即 eGFR< 20)之患者的肝臟損傷風險可能會增加。第 5 期慢性腎臟病(CKD)時，應停止使用。禁用於無尿症患者。
懷孕及哺乳	懷孕期間不建議使用此藥品，具有生殖能力女性，應於開始療程前四周、服藥期間、療程結束後四周，皆要採取適當避孕措施。哺乳期間禁用tolvaptan。
兒童	尚未確立對兒童及青少年的安全性及療效，且無相關資料，因此不建議使用 tolvaptan 治療兒科年齡層的患者。
特定疾病須謹慎使用	乳糖不耐症、肝臟疾病、糖尿病、前列腺肥大或排尿困難(可能增加發生急性尿滯留的風險)、血鈉過低或過高、血中尿酸濃度高、青光眼、皮膚腫瘤的病史。

五. 交互作用

Tolvaptan 幾乎大部分皆是在肝臟中經由CYP3A 代謝，與中效 CYP3A 抑制劑(例如 amprenavir、aprepitant、atazanavir、ciprofloxacin、crizotinib、darunavir/ritonavir、diltiazem、erythromycin、fluconazole、fosamprenavir、imatinib、verapamil)或強效 CYP3A 抑制劑(例如 itraconazole、ketoconazole、ritonavir、clarithromycin)之藥品併用時，tolvaptan 的暴露量會增加 。 另外，食物方面，tolvaptan 與葡萄柚汁(一種中至強效 CYP3A 抑制劑)，則會使 tolvaptan 的最高血漿濃度(Cmax)倍增，故不可併用。而強效 CYP3A 誘導劑(例如 rifampicin、rifapentin、phenytoin、carbamazepine 及聖約翰草)之藥品併用時，則會減少 tolvaptan 的暴露量及療效。

六. 注意事項

1.定期檢查

肝功能
電解質	長期治療期間，至少每 3 個月必須監測一次電解質。

2.服用本藥後，排尿次數將變多，因此無論是否口渴，都要喝大量水分，以免脫水，且睡前喝1-2杯水，夜間排尿後，要再補充水分，若發生嘔吐、腹瀉(可能增加水分流失風險之疾病)，應更謹慎。
3.過量處理
針對疑似tolvaptan 過量患者，建議評估其生命徵象、電解質濃度、心電圖及體液狀態，且在排水作用消退之前．必須適量補充水分及/或電解質。由於tolvaptan 對人類血漿蛋白具有高結合力(>98%)，因此可能無法經由透析將其有效去除。

七. 結語

多囊腎是一種因基因突變所引起的腎臟疾病，雖然不斷增多和變大的囊腫會不斷地破壞腎臟組織，甚至導致腎臟衰竭，目前仍無法根治此疾病，但若能早期發現和早期治療，還是有機會延後透析的時程。共病的部分，要多注意(1)高血壓，因為高血壓會造成心血管風險與死亡風險增大，建議使用ACEI類或ARB類的藥物。(2)血脂，多囊腎合併腎功能下降的高血脂病患需要積極治療。
在目前的研究證據中，mTOR inhibitor 及Somatostatin analogues 似乎可以延緩水泡發生及體積的增大，但對於腎功能衰退未達到明顯成效;而新藥Tolvaptan是種可抑制囊腫變大，又能減緩腎功能衰退的藥物，在五十歲以下的成人，若有腎功能快速惡化的情形(註1)、慢性腎臟病屬第三期，且肝功能正常，可在腎臟科醫師的協助下，申請以健保給付方式用藥，此舉將為多囊腎病友帶來一道曙光。除了藥物的輔助，在飲食生活上，注意鹽和蛋白質不要攝取過量，要多補充水並進行適度運動(但要避免劇烈運動，以免腹部受到衝擊)，保持適當的體重也很重要。另外，不要隨便服用藥物，特別是止痛劑或中藥，避免進一步造成腎臟的傷害。
註1:腎功能快速惡化是指：（一）腎絲球過濾率估計值（eGFR）在五年內每年下降≥ 2.5 mL/min/1.73m2或eGFR在一年內下降≥ 5 mL/min/1.73m2。（二）梅約分類（Mayo Class）為1C、1D或1E。（三）腎臟總容積（Total kidney volume）每年增加大於5%。

八. 參考資料

1.內科學誌: 體染色體顯性多囊性腎臟病之簡介與治療新進展http://www.tsim.org.tw/journal/jour23-4/02.PDF
2.嘉義長庚腎臟科:體顯性多囊性腎病變https://www1.cgmh.org.tw/intr/intr5/c6150/document/%E5%A4%9A%E5%9B%8A%E6%80%A7%E8%85%8E%E7%97%85%E8%AE%8A.pdf
3.台大醫院心臟內科:“Tolvaptan”一種專一性 vasopressin-2 受體拮抗劑，在目前臨床疾病的應用 https://www.tsoc.org.twhttps://www.tyh.com.twhttps://www.tyh.com.tw/upload/journal/2/20130630/2.pdf
4.仿單
5.社團法人中華民國多囊腎腎友協會：https://adpkdtw.org/