東元綜合醫院新陳代謝科  陳國寶醫師

早在20世紀初許多科學家就已經注意到進食後血糖上升除了引發胰島素分泌外，同時腸道也會釋放某些荷爾蒙來強胰島素反應。之後藉由臨床試驗也發現口服葡萄糖經過腸道消化，會比靜脈注射葡萄糖更能刺激胰島素分泌，這樣的結論更加深腸道必定存在有某種「促進胰島素分泌因子的荷爾蒙」的推理，這些荷爾蒙後來被統稱為「腸泌素(incretin)」。

腸泌素並非是單一種類的荷爾蒙，而是一群具共同作用特性的腸道訊號分子，比較具有代表性的兩種腸泌素分別是GIP（Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide）及GLP-1（Glucagon-like peptide-1）。特別是GLP-1，在1980年代後期確認其主要的生理功能有以下三種：

  1. 餐後血糖升高情況下，刺激胰島分泌胰島素及抑制升糖素的分泌防止血糖過度波動。
  2. 延緩胃排空速度，增加餐後飽足感。
  3. 直接作用於下視丘，降低食慾。

到了1990年代，隨著糖尿病的致病機轉愈趨明瞭，發現許多第2型糖尿病患者血中GLP-1濃度偏低，這也開啟了利用腸泌素治療糖尿病的新契機，不過由於人體GLP-1很快會被代謝分解，因此一直無法開發成藥品。直到科學家有注意到美國沙漠的一種吉拉毒蜥蜴（Gila monster）可以長達數個月不進食依然可以維持正常的活動與代謝，為了研究這種驚人的飢餓耐受力，發現這種毒蜥蜴的唾液有1種特殊的肽類—Exendin-4，它的結構與人體 GLP-1 極為相似但穩定性更高，因緣際會的巧合讓這種Exendin-4的衍生物正式開始應用於糖尿病的治療。

Exenatide(Byetta)是第一個用來治療糖尿病的腸泌素，於2005年FDA核准上市，但一天仍需注射兩次。為求治療上的方便性，藉由GLP-1上胺基酸鏈的修飾，漸漸地有所謂一天一次(胰妥善Victoza)甚至一週一次(易週糖Trulicity或胰妥讚Ozempic)的劑型問世，這些在健保的規範裡都是可以有條件給付(如附件)。如果是對針頭有恐懼感不敢注射之病患，現在腸泌素也有口服劑型(瑞倍適Rybelsus)可供選擇，只是健保目前尚未給付。

隨著腸泌素使用的時間愈來愈久，陸續發表的臨床研究報告也顯示腸泌素不僅可以改善血糖，對於心臟和腎臟功能也有保護的效果，因此健保對此類藥物給付的條件已經擴及到中風或心肌梗塞等心血管事件的高風險族群。至於腸泌素為何能有這樣改善心血管事件預後的好處，當然除了本身降血糖的直接影響外，另外就是體重減輕後內臟脂肪的減少進而改善血管內皮細胞發炎的附帶效果。

雖然目前使用的腸泌素是GLP-1，但前已述及的另一種腸泌素GIP也開始應用於臨床治療。GIP的好處不僅是促進胰島素分泌改善血糖外，它也可以改善脂肪儲存與平衡，減重效果又更加的明顯。目前已經有GLP-1/GIP雙受體促效劑（猛健樂Mounjaro）的問世，但健保尚未給付。

由於看好腸泌素的前景，各大藥廠對於這個領域研發仍持續進行中，未來出現第三種、甚至第四種腸泌素製劑應是指日可待的事。

附件：
Liraglutide (如 Victoza)、dulaglutide (如 Trulicity)、lixisenatide(如Lyxumia) 、semaglutide（如 Ozempic）成份之藥品給付規定 (109年12月1日生效)
  1. 限用於已接受過最大耐受劑量的metformin及/或sulfonylurea類藥物，且併用下列藥品之一持續6個月之後，HbA1c仍高於8.5%以上之第二型糖尿病患者：
    (1) SGLT-2抑制劑
    (2)DPP-4抑制劑
    (3)SGLT-2抑制劑合併DPP-4抑制劑複方藥品
    (4)Insulin
  2. 當患者已接受前述口服降血糖藥物，及/或基礎胰島素治療仍未達理想血糖控制時，與口服降血糖藥物及/或基礎胰島素併用。
  3. 發生重大心血管事件，如心肌梗塞、接受冠狀動脈或其他動脈血管再通術
(revascularization)、動脈硬化相關之缺血性腦中風等之病人，於接受過最大耐受劑量的metformin後，仍無法理想控制血糖之第二型糖尿病患者，可考慮不須使用其他口服降血糖藥品而考慮使用liraglutide或dulaglutide或semaglutide。
  4. 本藥品不得與DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑併用。
  5. 109年5月1日前已依生效前之給付規定使用本類藥物之病人，得繼續使用原藥物至醫師更新其處方內容。

醫師簡介
		學經歷 中國醫藥學院畢 前高雄榮總內分泌新陳代謝科醫師 前馬偕紀念醫院內科醫師 工業技術研究院醫務室特約醫師 台積電北廠健康中心特約醫師 聯電力行診所特約醫師 中華民國內分泌新陳代謝科專科醫師 中華民國內科專科醫師 糖尿病共同照護網受訓合格醫師 職業醫學研習合格醫師 臨床戒菸指引工作訓練受訓合格醫師 美國糖尿病學會會員 中華民國內分泌學會會員 中華民國糖尿病學會會員 專長 糖尿病、甲狀腺、高血壓、肥胖、高血脂症、骨質疏鬆症、生長遲緩高尿酸、痛風、其他內分泌疾病、賀爾蒙失調症、一般內科疾病、診間諮詢服務。
新陳代謝科 主任 陳國寶　醫師 醫師代號：2803
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